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故事发生二战时期，《福尔摩斯在华盛》展现的是福尔摩斯和华生智斗纳粹间谍的故事。一位负责将绝密胶片从英格兰送往华盛顿的英国间谍在任务途中神秘地失踪了。由于担心自身的安全，他将胶卷藏在火车上一位不知情的女士那里后，自己也躲了起来。当局被告知此事后，福尔摩斯奉命调查。英国政府要求福尔摩斯和华生前往华盛顿，赶在胶片落入敌手之前查出真相，否则，英国及同盟国将损失惨重。面对国际间谍，福尔摩斯争分夺秒，寻找线索，在造成重大损失前擒获间谍找回了胶片。
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大侦探福尔摩斯（小罗伯特·唐尼 Robert Downer Jr. 饰）即使在置人于死地之时也异常的逻辑清晰，然而办案时有条不紊的他在私底下的生活中简直就是个“怪胎”，至少在他的助手华生医生（裘德·洛 Jude Law饰）眼中他是这样一个人。他们亲手绳之以法的“黑暗巫师”布莱克大人（马克·斯特朗 Mark Strong 饰）在临死前说死亡即是开始，随后艾琳·艾德勒（瑞秋·麦克亚当斯 Rachel McAdams 饰）出现在他的身边要他帮忙找个失踪的人，而她身边有个影子般可怕人物。坊间传说黑暗巫师已经复活，
