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2044年的纽约，大反派朗格勾结外星恶势力试图毁灭地球，大量外星人通过神秘传送门入侵，将城市化为灰烬。忍者神龟们虽负隅顽抗仍不敌敌人攻势，死伤惨重。怀抱着忍者最强武器——希望，忍者神龟们决定回到过去时空，找到开启传送门的钥匙，阻止朗格，恢复世界和平。里奥纳多的弟子凯西肩负起这一使命，他在过去时空与女记者艾普利尔·奥尼尔成功接头，并和忍者神龟们汇合，开启了拯救世界的行动。“我们的未来，我们自己做主”忍者神龟们向朗格发起了终极挑战。
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故事重返上世纪90年代，终极反派宇宙大帝（科尔曼·多明戈 Colman Domingo 配音）从天而降，驱使以天灾（彼特·丁拉基 Peter Dinklage 配音）为首的恐惧兽掀起地球危机。绝境之中，蛰伏许久的巨无霸终觉醒，联合汽车人变形出发，一场前所未有的决战即将上演。
